6. 과잉시 증상
과도한 글루탐산의 증가는
세포 내 Ca2+ 농도를 증가시키고,
이는 세포의 손상을 불러일으킨다.
이렇게 과도한 세포 흥분에 의해
신경세포가 사망하는 것을
흥분독성(excitotoxicity)이라고 한다.
이러한 과도한 글루탐산성 신경전달은
헌팅턴병, 알츠하이머병, 파킨슨병 등과 관련되어 있다.
뇌전증으로 인한 발작은 AMPA, NMDA
수용체의 과다 활성으로 인해 일어날 수 있으며,
글루탐산 수용체 길항제는
발작의 치료에 활용될 수 있다.
● 신경전달물질, 글루타메이트
아미노산은 중추신경계에서 볼 수 있는
일반적인 신경전달물질입니다.
아미노산은 매우 단순한 생명체의 신경계에서도
발견되기 때문에 진화상으로
가장 초기의 신경전달물질로 여겨진다.
이 중에서도 중추신경계에서
특히 중요한 역할을 하는 아미노산은
흥분성 신경전달물질인 글루타메이트(Glutamate;글루탐산)와
억제성 신경전달물질인
GABA(Gamma-aminobutyric acid)이다.
이 두 물질 외에
아스파테이트(Aspartate)와 글리신(Glycine)도 신경전달물질로서의 역할을 한다.
그러나 이 두 물질은 뇌간과 말초신경계에서
주로 관찰됩니다.
아스파테이트는 흥분성,
글리신은 억제성 작용을 하는
신경전달물질로 작용한다.
글루타메이트 중추신경계에서
중심적인 흥분성 신경전달물질이다.
중추신경계의 15~20%를 차지하는
신경전달물질로 네 가지 수용기를 자극할 수 있다.
그 수용기들은
NMDA(N-methyl-D-aspartate)수용기, AMPA(Alpha-amino-3-hydroxy-5-methylisoasole-4-proprionic acid)수용기,
카이네이트(Kainate)수용기,
대사성 글루타메이트 수용기(metabotropic glutamate receptor) 입니다.
NMDA, AMPA, 카이네이트 수용기의 이름은
각각의 수용기를 인위적으로 자극할 수 있는
물질들의 이름을 따서 지어진 것입니다.
AMPA나 카이네이트 수용기에
글루타메이트가 붙으면 EPSP가 형성됩니다.
글루타메이트가 NMDA 수용기에 붙게 되면
이온이 유입될 뿐 아니라 아니라
이차 메신저를 통한 뉴런의 생화학/구조적 변화가 일어나는데, 이는 수상돌기의 가시(spine)의
수와 형태 등의 변화를 일으키게 되어
‘기억’의 형성에 중요한 역할을 합니다.
지나치게 글루타메이트의 양이 많아지면,
뉴런이 과하게 흥분하여 죽게 됩니다.
이런 속성을 흥분독성(Excitotoxicity)이라고 합니다.
흥분독성에 의해 뉴런들은
산소가 부족해져 괴사하게 됩니다.
글루타메이트는 뇌의 일부 혈관이 막힐 때 증가되는데,
그 이유는 글루타메이트를 재흡수하는 과정에서
산소가 필요하기 때문입니다.
하지만 혈관이 막혀 산소 공급이 되지 않으면 글루타메이트의 양이 많아져서 그 주변 뉴런이 괴사하는데, 이런 뇌손상을 국소빈혈(ischemia)이라고 합니다.
또한, 글루타메이트가 뇌에서 지나치게 활성화되면 세포체 발화 역치가 비정상적으로 낮아지게 되는데,
이 경우 뉴런에 비정상적인 발화가 일어나는 질병인 간질(Epilepsy)이 유발될 수 있다고 합니다.
알콜도 글루타메이트 수용체 중 하나인
NMDA 수용체에 붙을 수 있습니다.
NMDA의 활동을 억제하는데,
술을 마셨을 때 취하는 이유가
NMDA수용체가 억제되기 때문입니다.
● 글루타메이트 수용기
대사성 글루타메이트 수용기에 대해서는
밝혀진게 거의 없습니다.
AMPA 수용기는 가장 흔한 글루타메이트 수용기입니다. Na+ 채널과 연관이 있기 때문에,
글루타메이트와 결합하면 EPSP를 일으킵니다. 카이네이트 수용기도 비슷한 역할을 합니다.
NMDA 수용기가 좀 특별한 수용기입니다.
그리고 복잡하기까지 하지요.
NMDA수용기는 적어도 6개나 되는 물질과
결합할 수 있는 것으로 알려져 있습니다.
바깥쪽에 4개(폴리아민,글루타메이트, Zn++, 글리신), 채널 안쪽에 2개(Mg++, PCP)의 결합부를 가지고 있습니다.
일단 NMDA 수용기의 채널은
Na+와 Ca++를 통과시킬 수 있는 채널입니다.
일단 당연히 탈분극을 일으키는 역할을 하지요.
중요한 것은 Ca++입니다.
Ca++는 이차전달자(second messenger)로서
세포 안의 다양한 효소와 결합하고,
그 효소들을 활성화시킵니다.
이런 효소들은 세포의 생화학적,
구조적 요소를 변화시킨다는 것이 밝혀졌습니다.
이런 변화가 새로운 기억의 형성 과정이라고 생각됩니다.
AP5(2-amino-5-phosphonopentanoate)라는
약물은 NMDA수용기의 글루타메이트 결합부를 막습니다.
이는 시냅스의 유연성을 손상시켜서
기억의 형성을 방해합니다.
하지만 글루타메이트만 있을 때는 NMDA수용기의 채널을 열 수 없습니다. 채널을 열려면, 수용기에 글리신도 결합해야 합니다. 하지만, 억제성 신경전달물질인 글리신의 결합이 왜 수용기의 채널을 여는 데에 필요한지는 모릅니다. Mg++도 NMDA 수용기의 채널을 여는 데에 필요합니다. Mg++는 채널 안에 결합 부위가 있습니다. 평소에는(휴지전위 상태에는) Mg++가 수용기에 붙어서 Ca++가 들어오는 것을 막습니다. 글루타메이트가 결합해서 채널이 넓어져도 Mg++가 Ca++가 들어오는 것을 막습니다.
하지만 일단 그 세포에서 탈분극이 일어나면, Mg++는 결합부위에서 떨어져 나가게 됩니다. 즉, NMDA 수용기의 채널은 막전위와 신경전달물질에 의해 개폐가 결정된다고 할 수 있습니다.(voltage-dependent & neurotransmitter-dependent)
그럼, NMDA 수용체와 결합할 수 있는 다른 물질들은 무슨 일을 할까요? 먼저, Zn++는 NMDA 수용체의 활동을 억제합니다. 하지만 폴리아민(polyamine) 결합부는 NMDA 수용체의 활동을 촉진시킵니다. PCP(phencyclidine)는 환각성 약물로,
NMDA수용체의 채널 안쪽에 결합할 수 있습니다. Mg++처럼 Ca++가 들어오지 못하게 하는 역할을 합니다. PCP는 합성 약물로 뇌에서 자연적으로 만들어지지 않습니다. 즉, PCP는 PCP 결합부위에 결합하는 자연스러운 신경전달물질이 아니라는 것이지요..하지만 아직 PCP 결합부에 결합하는 자연적인 물질은 찾지 못했다고 합니다.
7. 관련 질환
신경퇴행성질환자는
(치매, 파킨슨병, 루게릭병, 다발성 경화증 등)
유리 글루타메이트가 질환을 악화시키므로
글루탐산을 피해야 한다.
MSG도 피해야 한다.
※ 글루탐산 억제 약물
메만틴(Memantine): 비경쟁적 NMDA 수용체 길항제로, 알츠하이머병의 진행을 늦추는데 사용된다.
아만타딘(Amantadine): 비경쟁적 NMDA 수용체 길항제이자, 니코틴 수용체 길항제로, 파킨슨병의 증상을 완화한다.
라모트리진(Lamotrigine): Na+ 통로를 차단하고, 글루탐산의 유리를 감소시킨다. 뇌전증과 양극성 장애의 치료에 사용된다.
펠바메이트(Felbamate): NMDA 수용체를 차단하는 뇌전증 치료제이다.
간독성(hepatotoxicity) 부작용이 있다.
● 논문
Extensive use of monosodium glutamate: A threat to public health?
EXCLI J. 2018; 17: 273–278.
Published online 2018 Mar 19.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5938543/
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